Fallout: New Vegas spielt wie seine Vorgänger in einer alternativen Zeitlinie, in der in den 1950er Jahren ein Krieg um Ressourcen ausbricht und schließlich in einer nuklearen Apokalypse gipfelt. Das Spiel spielt in der Einöde von Nevada, rund um die Stadt New Vegas, dem Nachfolger des alten Las Vegas, einem Glücksspielparadies, das von der nuklearen Verwüstung scheinbar unberührt geblieben ist. In diesem Gebiet braut sich ein Krieg zwischen der NCR (New California Republic) und verschiedenen Stämmen von Plünderern zusammen, darunter die Großen Khans und Caesars Legionäre. Die NCR ist eine Gruppe, die uralte Waffen bewahren sowie Recht und Ordnung in die Einöde bringen will, koste es, was es wolle.Der Spieler schlüpft in die Rolle eines Kuriers, der ein Paket an den mysteriösen und rätselhaften Mr. House, den Besitzer von New Vegas, liefern soll. Sobald das Paket jedoch seinen Weg zu seinem Bestimmungsort gefunden hat, wird der Kurier von einem Mann im karierten Hemd und zwei Schlägern abgefangen, die beginnen, ein offenes Grab auszuheben. Der Kurier wird erschossen, begraben und dem Tod überlassen, wird aber später ausgegraben und von einem Roboter, der die Ereignisse gesehen hat, zu einem Arzt in einer nahe gelegenen Stadt gebracht. Der Protagonist muss nun herausfinden, wer versucht hat, ihn zu töten, und warum.Das Gameplay ähnelt in erster Linie seinem unmittelbaren Vorgänger Fallout 3, da es die gleiche Engine, die gleiche Benutzeroberfläche und die meisten Funktionen verwendet. Wie das Vorgängerspiel ist auch Fallout: New Vegas offen und konzentriert sich auf die Erkundung. Obwohl jedes Spiel im Wesentlichen gleich beginnt, schreitet das Spiel, sobald der Spieler die Grundwerte, Eigenschaften, das Geschlecht und das Aussehen des Protagonisten festgelegt hat, in einer weitgehend nicht-linearen Weise voran. Der Spieler kann die Hauptaufgabe verfolgen oder die Ödnis erkunden und Nebenaufgaben von verschiedenen NSCs annehmen. Der Hauptcharakter steigt auf, wenn er durch das Erfüllen von Quests, einzigartige Aktionen und das Besiegen von Gegnern Erfahrung sammelt. Es gibt auch neue Gameplay-Elemente. Es gibt eine größere Auswahl an Waffen, und der Spieler kann nun mit den Waffen nach unten zielen und auch die Art der Munition ändern, die die Waffe verwendet. Verschiedene Munitionstypen haben unterschiedliche Auswirkungen auf Feinde. Der Spieler kann außerdem Werkbänke, Lagerfeuer und Nachladebänke nutzen, um einzigartige Gegenstände, Verbrauchsmaterialien und Munition herzustellen. Das Ansehen des Protagonisten bei verschiedenen Städten und Fraktionen wird durch ein Einfluss-System bestimmt. Der Einflusswert bestimmt, ob die jeweilige Fraktion oder Stadt dem Protagonisten freundlich gesinnt ist oder nicht, und seine Zugehörigkeit zu bestimmten Gruppen kann sich ebenfalls darauf auswirken. Der Spieler kann auch versuchen, feindliche Fraktionen zu täuschen, indem er sich als Mitglied dieser Fraktion verkleidet, aber er muss sich tarnen, um Wachen zu vermeiden, da diese die Verkleidung durchschauen können.Es gibt auch einen neuen Spielmodus, der als "Hardcore"-Modus bekannt ist. Der Hardcore-Modus ist ein extremer Schwierigkeitsgrad, der das Gameplay so verändert, dass der Fokus viel stärker auf dem Überleben liegt. Die Änderungen im Hardcore-Modus sind wie folgt:
- Stimpaks heilen den Protagonisten nicht sofort, sondern erst nach einer gewissen Zeit, und sie können keine verkrüppelten Gliedmaßen heilen. Nur eine Arzttasche kann ein verkrüppeltes Glied heilen.
- Ahnlich entfernt die RadAway-Chemie die Strahlenkrankheit nicht sofort, sondern erst nach einer gewissen Zeit.
- Der Protagonist muss regelmäßig essen, Wasser trinken und schlafen, sonst stirbt er/sie.
- Munition macht den Protagonisten schwerer und belastet ihn.
- Kameraden können im Kampf getötet werden.
Wie in Fallout 3 steigt der Protagonist im Level auf, erlangt Perks (obwohl Perks jetzt jedes zweite Level kommen und der Spieler statt mit einem Perk mit zwei speziellen Eigenschaften startet) und kann Funktionen wie schnelles Reisen, Warten oder Schlafen nutzen, um die Tageszeit anzupassen, und Feinde im Action-Kampf mit dem traditionellen Ego-Steuerungsschema bekämpfen (obwohl die Third-Person-Kamera immer noch eine Option ist) oder mit dem V.A.T.S.-Zielsystem, das es dem Spieler ermöglicht, das Spiel zu pausieren und bestimmte Körperteile des Gegners anzuvisieren.